СТАТЬИ И МАТЕРИАЛЫ

Аллергия и анестезия

Лин Хеиз Гарви

Датский Центр Аллергии Анестезии, Копенгаген, Дания

Перевод Антипин Э.Э.

Введение

Аллергические реакции во время анестезии часто представляют диагностическую проблему из-за циркуляторных и дыхательных эффектов препаратов для анестезии, маскирующих симптомы анафилаксии. Благоприятный исход зависит от своевременной диагностики и правильного выбранного лечения реакции [1]. У всех препаратов, используемых во время проведения анестезии, есть потенциал, чтобы вызвать аллергические реакции. Тем не менее, реакции на отдельные препараты встречаются редко, и внимание должно быть сосредоточено на обеспечении своевременной диагностики и лечении анафилаксии во время анестезии.

Аллергия и анестезия

Лин Хеиз Гарви

Датский Центр Аллергии Анестезии, Копенгаген, Дания

Перевод Антипин Э.Э.

Введение

Аллергические реакции во время анестезии часто представляют диагностическую проблему из-за циркуляторных и дыхательных эффектов препаратов для анестезии, маскирующих симптомы анафилаксии. Благоприятный исход зависит от своевременной диагностики и правильного выбранного лечения реакции [1]. У всех препаратов, используемых во время проведения анестезии, есть потенциал, чтобы вызвать аллергические реакции. Тем не менее, реакции на отдельные препараты встречаются редко, и внимание должно быть сосредоточено на обеспечении своевременной диагностики и лечении анафилаксии во время анестезии. После успешного лечения предполагаемой аллергической реакции во время анестезии должны быть предприняты исследования, чтобы определить причину реакции с целью предотвратить в будущем риск ее развития. В связи со специфичностью этих исследований, они должны быть проведены в центрах специалистами, которые являются экспертами в области анестезиологии и аллергологии. Только в некоторых странах, таких как Франция, Австралия, Норвегия, Великобритания и Дания есть такие специализированные центры.

Определение и выраженность

Существует много различных определений аллергической реакции такие как анафилактическая, анафилактоидная, псевдо-аллергическая, гистаминоподобная и т.д, которые могут быть найдены в литературе, описывающей индивидуальные различия лежащих в основе механизмах развития. Поскольку эта терминология вносила путаницу в новую классификацию, был предложен более широкий термин «реакция гиперчувствительности». Реакции гиперчувствительности могут быть разделены на аллергические и неаллергические. Аллергические реакции могут быть IgE-опосредованные и не IgE-опосредованные. Термин анафилаксия используется в качестве основного для тяжелых, генерализованных и опасных для жизни реакций и относится к категории аллергических реакций гиперчувствительности. Большинство реакций, связанных с анестезией, является аллергическими реакциями гиперчувствительности. В этой статье, ради простоты, термин аллергическая реакция будет использоваться для описания аллергических реакций гиперчувствительности, тогда как анафилаксия будет использоваться, для описания тяжелых опасных для жизни реакций.

Аллергические реакции во время анестезии встречаются достаточно редко, однако, истинный уровень их развития трудно оценить из-за недостаточной диагностики, низкой отчетности и различий в методиках исследования и определения. Предполагаемый уровень аллергических реакций во время анестезии, основанный на направлениях в анестезиологические центры аллергии, располагается между 1:1 250 и 1:13 000 анестезий [3].В недавнем проспективном исследовании, проведенном более двух лет назад во Франции, регистрировались все случаи аллергии или неблагоприятные эффекты, связанные с проведением 70000 анестезий. Сообщалось, что частота аллергических реакций в этой больнице составила 1:3 180 анестезией [4].

Причины

Все анестетики и другие вещества, используемые во время анестезии и операции, обладают аллергическим потенциалом. Миорелаксанты, латекс, антибиотики, снотворные средства, анальгетики, дезинфицирующие средства (например, хлоргексидин), красители (например, метиленовый-синий), коллоиды и даже средства для стерилизации (например, оксид этилена) могут быть причиной развития реакции. Реакции на местные анестетики очень редко являются аллергическими, чаще это вазовагальная реакция или непреднамеренное внутрисосудистое введение препарата. Существуют также географические особенности, и, в таких странах как Франция, Австралия, Норвегия и Великобритания, безусловно, миорелаксанты являются наиболее распространенной причиной развития аллергических реакций. В Дании в большинстве случаев отмечается аллергия на хлоргексидин, латекс и антибиотики, в значительной степени из-за их широкого использования во время анестезии и операции.

Гипотеза миорелаксантов и фолкодина

Хотя использование миорелаксантов ограничено исключительно общей анестезией, реакции на эти препараты могут, по-видимому, произойти без предшествующего использования. Это привело к гипотезе о существовании вещества, вызывающего перекрестную сенсибилизацию, которая могла повышать чувствительность пациентов к миорелаксантам самостоятельно в отсутствие их непосредственного введения. Эта теория была предложена в 1983, когда предположили, что четвертичный ион аммония может быть таким агентом [5]. Четвертичный ион аммония присутствует в большом количестве продуктов, домашних химикатов, дезинфицирующих средств и промышленных материалах.

Позже были исследованы различия в сенситизации к миорелаксантам в Норвегии, где этот уровень высок, и в Швеции, где уровень низок, для поиска определенынх антител против морфина и суксаметония, которые оба содержат четвертичный ион аммония. Антитела обнаруживались больше обычного у норвежских доноров и пациентов, склонных к аллергии [6]. Впоследствии проводился поиск, чтобы идентифицировать препарат или состав, который, возможно, вызвал сенситизацию к четвертичному иону аммония у норвежцев. Фолкодин, элемент лекарства от кашля, широко продавался в Норвегии, но не в Швеции и подозревали, что он и является сенсибилизирующим агентом. «Гипотеза фолкодина» проистекала из предположения, что потребление лекарств, содержащих фолкодин, могло привести к увеличению распространенности антителIgE не только к фолкодину, но также и к морфию и суксаметонию, приводя к увеличению риска анафилаксии к миорелаксантам из-за перекрестной реактивности. Было проведено мультицентровое исследование распространенности IgE антител к фолкодину, морфину и суксаметонию у пациентов с атопической аллергией. Во Франции и Норвеги, относительно высокая распространенность анафилаксии к миорелаксантам, отражающая высокое потребление фолкодина и относительно высокий процент атопических пациентов с IgE антителами к фолкодину. В Дании и Швеции, где отмечается относительно немного реакций на миорелаксанты, сообщалось, что фолкодин не продается, очень немногие пациенты имели IgE антитела к фолкодину [7].

Механизмы

Клинические признаки и лечение предполагаемой аллергической реакции во время анестезии не зависит от основного механизма. IgE- опосредованные аллергические реакции встречаются когда происходит взаимодействие аллергена, который обладает сродством к высокоаффинным специфичным рецепторам IgE на поверхности тучных клеток, приводящее к дегрануляции и выбросу вазоактивных медиаторов. Не IgE- опосредованные аллергические реакции и дегрануляция тучных клеток могут быть также опосредованы через IgG, систему комплемента (C5a и C3a), нейропептиды и определенные препараты [8]. Неаллергические реакции могут быть вызваны прямым фармакологическим или 'токсическим' повреждением тучных клеток или базофилов [2]. Определение точного ответственного механизма полезно, чтобы планировать поведения будущей анестезии. В случаях, где лекарственное средство дает положительный результат при исследовании при помощи различных методик и подозревается IgE-опосредованная реакция, будущего введения данного лекарственного средства необходимо избегать, потому что риск аллергической реакции слишком высок. С другой стороны, большинство опиоидов, как известно, вызывает выброс гистамина тучными клетками, и эти реакции могут обычно предотвращаться медленной инъекцией и предварительным введением антигистаминных средств [9].

Клинические признаки и симптомы

Признаки и симптомы аллергических реакций, развивающихся во время анестезии, включают любую комбинацию сердечно-сосудистых, дыхательных, кожных или желудочно-кишечных нарушений, как и при аллергических реакциях, которые встречаются вне операционной. Однако, кожные симптомы часто скрыты операционным бельем, а желудочно-кишечные симптомы не обязательно будут очевидными у пациента под воздействием анестезии. Дыхательные, циркуляторные и кожные признаки бывает трудно отличить от «нормальных» реакций на анестетики или миорелаксанты. Тяжесть симптомов может колебаться от умеренных высыпаний в послеоперационном периоде до сердечно-сосудистого коллапса или тяжелого бронхоспазма, встречающихся при индукции в анестезию, которая устойчивых к обычному лечению. В случаях только циркуляторных нарушений могут появиться кожные признаки, как только гемодинамика будет стабилизирована. Серьезность реакций может зависеть от механизма, вызывающего реакцию, аллергена и пути его введения. IgE- опосредованные реакции на лекарства, вводимые внутривенно, более других ассоциируются с быстро развивающейся тяжелой гипотензией чем неIgE-опосредованные [10].

Лечение

Если во время анестезии происходит аллергическая реакция, необходима своевременная диагностика, обеспечение надежного внутривенного доступа, и анестезиологический персонал, специально обученный действиям в экстренных ситуациях, должен быть готов к оказанию немедленной помощи. Это должно обеспечить оптимальные условия для эффективного лечения, как только анафилаксия была диагностирована. Лечение зависит от клинической тяжести реакции. Для тяжелых реакций с сердечнососудистыми или дыхательными нарушениями лечение первой линии заключается во внутривенном введении адреналина, начинающегося с болюсов 0.01-0.05 мг (10-50 µg) титруемых до достижения эффекта. В случаях неэффективности дозы должны быть увеличены до 0.1-0.2 мг (100-200 µg), и необходимо рассмотреть возможность непрерывной инфузии адреналина[1]. Оксигенация должна быть максимальной при обеспечении проходимости дыхательных путей и при предоставлении 100%-ого кислорода. Подъем ног и внутривенная инфузия жидкостей применяются в дополнение к вазоконстрикторным эффектам адреналина.

Анафилаксию во время анестезии бывает трудно диагностировать, лечение может быть несвоевременным и привести к неблагоприятным последствиям. В первую очередь анафилаксию необходимо рассматривать в качестве дифференциального диагноза в случае циркуляторной недостаточности, устойчивой к обычному лечению, такому как использование эфедрина, фенилэфрина, инфузии жидкости и повышение ног пациента в течение 10 минут [11]. Если никакой другой очевидной причины нет, и анафилаксия не может быть исключена, необходимо начать лечение адреналином в дозе 0.01 мг (10 µg) и титруемой по эффекту. Поскольку адреналин является не только средством спасения жизни, но также и чрезвычайно сильнодействующим лекарственным средством с потенциально смертельными побочными эффектами [10, 12], все анестезисты должны быть обучены правильному разбавлению и применению адреналина.

Внутривенные антигистаминные препараты и стероиды должны применяться как лечение второй линии и используются для ослабления кожных симптомов и предотвращения рецидивов анафилаксии, которая может повториться в пределах с 24 часов. При умеренных реакциях, ограниченных кожными симптомами или отеком лица или оконечностей, антигистаминные средства и стероиды могут быть назначены как лечение первой линии, пока пациент наблюдается близко для прогрессии симптома. Продолжение или отмена операции и послеоперационного наблюдения зависят от серьезности реакции и эффективности лечения. Необходимо всегда рассматривать направление к врачу специалисту для исследования аллергии, и сообщать об этом пациенту.

Когда анафилаксия встречается вне операционной, аллерген часто можно идентифицировать. В этой ситуации выделяется часто единственный агент, например укус насекомого или инъекция на догоспитальном этапе или в палате стационара общего профиля. Диагноз может быть поставлен быстро и в большинстве случаев достоверно, и рекомендуемым лечением первой линии анафилаксии в этом случае является внутримышечное введение адреналина 0.3 мг (300 µg) [13, 14]. Введение адреналина в указанной дозе и таким путем является наиболее безопасным и приемлемым у пациентов без контролируемого внутривенного доступа. Этот подход отражает лечение пациентов, у которых известна анафилаксия , например к яду насекомого или арахису и, в данном контексте, адреналин часто применяется самостоятельно.

Диагноз и исследования

Триптаза сыворотки

В некоторых случаях клиническая наблюдаемая реакция явно наводит на мысль о развитии анафилаксии, но во многих случаях диагноз вызывает трудности. Когда встречаются IgE-опосредованные реакции, повышается уровень триптазы сыворотки крови, которая выбрасывается тучными клетками вместе с гистамином и другими медиаторами, и, оказалось, что она является полезным маркером в случаях подозрения на развитие аллергической реакции во время анестезии.

Пики уровня триптазы сыворотки между 30 минутами и с 2 часами после реакции, соответственно образец крови должен быть спустя 30 минут и не позже 3 часов после реакции. Уровень триптазы коррелирует с тяжестью гипотензии и , в случае развития тяжелой реакции уровень триптазы в сыворотке крови может оставаться высоким в течение 24 часов после реакции [1]. Поскольку сывороточная триптаза очень устойчива и может сохраняться в течение нескольких дней при комнатной температуре, то сыворотка может быть отправлена на анализ как только состояние пациента будет стабилизировано. Для правильной интерпретации значений триптазы, очень важно точно зафиксировать время развития реакции и время забора крови на анализ. Уровень триптазы сыворотки должен всегда сравниваться с образцом, взятым спустя несколько дней после того, как реакция стихла. Существуют небольшие изменение в базальном уровне триптазы сыворотки у отдельных пациентов, поэтому даже относительно малое увеличение, более чем 2.2 µg/l от начального значения может быть значительным, даже когда нормальное справочное значение является меньше чем 11.4 µg/l [15].

Послеоперационное исследование

Когда пациенты нуждаются в исследовании после предполагаемой аллергической реакции во время анестезии, важно собрать подробную информацию о реакции, времени развития, симптомах, методах и эффективности лечения. При разработке плана исследования, необходимо также рассматривать все препараты и вещества, которые применялись до развития реакции. Всвязи с отсутствием единственного анализа, золотого стандарта, для исследования этих реакций, необходимо использовать комбинацию методик, с целью увеличить чувствительность и избежать ложных результатов исследований, которые могут создавать угрозу для пациента во время последующей анестезии. Сопутствующее недостатки специфичности тестов обычно приемлемы, поскольку ложноположительный результат теста приведет к ограничению в выборе препаратов для последующих процедур, что, вероятно, редко вызовет проблемы.

Исследование предполагаемых аллергических реакций во время анестезии является специализированным и длительным процессом. В настоящее время только в некоторых странах есть стандартизированный протокол исследований, и еще меньше есть центров по исследованию этих реакций. Исследования основаны на комбинации анализов крови (определение уровня триптазы и специфических Ig, тест активации базофилов), кожные пробы (тест-прик, внутрикожные пробы). В датском Центре Аллергии и Анестезии (DAAC) систематические провокационные тесты лекарственных средств также включены в рутинные исследования.

При интерпретации результатов любого исследования все результаты испытаний рассматриваются в контексте наблюдаемой клинической реакции, что гарантирует точность результата. Пациентам нужно сообщить о результатах и их значении и должен быть выдан список противопоказанных препаратов. Кроме того, пациенты, обследованные в DAAC, выписываются с детализированным письмом, описывающим реакцию, которая привела к направлению к врачу специалисту, включая симптомы, препараты, вызвавшие реакцию и предпринятое лечение. Информация о результатах тестов и заключениях исследований также включена в письмо.

Это оказалось очень полезным особенно в случаях, где не было найдено никакой причина для развития реакции. Во многих случаях определяются другие вероятные объяснения гипотензии или бронхоспазма, и при дифференциальной диагностике необходимо учитывать следующие причины - кровотечение, гиповолемия, сопутствующее применение трициклических антидепрессантов или ингибиторов АПФ, преувеличенная физиологическая реакция на окситоцин или неправильная диагностика и лечение астмы.

Профилактика

Риск будущих аллергических реакций во время анестезии увеличивается у больных с предыдущей реакцией [16]. Если были проведены тесты и причина найдена, то при последующей анестезии данный препарат не должен использоваться. Если причина не была найдена, а реакция предположительно имела аллергическую природу, рекомендуется предварительное назначение антигистаминных средств и стероидов. Однако, нет никаких доказательств высокого уровня профилактического эффекта их предварительного назначения из-за редкой, неожиданной и опасной для жизни природы анафилаксии. Маловероятно, что высокий уровень доказательств когда-либо будет доступным в этой области [1].

Если пациент, перенесший аллергическую реакцию, не был обследован или не была найдена причина, то может быть оправданным ограничение применения предполагаемых аллергенов в будущем. Предполагаемые причины аллергических реакций во время предыдущей анестезии могут представлять опасность в будущем, и рекомендация состоит в том, чтобы избегать применения всех препаратов и веществ, которые возможно были причиной развития реакции ранее[17]. Анестезиологи должны быть готовы быстро диагностировать и лечить анафилаксию. Недавно изданы скандинавские алгоритмы ведения пациентов, имевших тяжелые аллергические реакции во время анестезии [1].

Многие пациенты сообщают, об «аллергии» на различные препараты и вещества перед предстоящей операцией, но большинство из них не имеют аллергической природы, такие как тошнота и рвота от морфина, диарея от пенициллина или вздутие от приема парацетамола. Доказанная аллергия на один или более препаратов является редкой и не увеличивает риск реакции во время анестезии, если не применяются потенциально перекрестно-реактивные препараты. Многие пациенты говорят об аллергии на местные анестетики, которые при более детальном опросе могут часто являться вазовагальной реакцией или эффектом случайной внутрисосудистой инъекции непосредственно местного анестетика, или, используемого в качестве вазоконстриктора, адреналина. Истинная аллергия на местные анестетики очень редкое явление, но подозрение на аллергию может представлять диагностическую дилемму для анестезиолога, особенно при Кесаревом сечении по экстренным показаниям, проводимого с использованием регионарных методик. Потенциальные судебно-медицинские последствие использования местного анестетика у пациентки, которая настаивает на аллергии, не должно превышать опасности осложнений использования препаратов для общей анестезии у пациентки с высоким риском трудной интубации, аспирации и др. Если это возможно, то должно быть гарантировано дооперационное тестирование с местным анестетиком.

С другой стороны, некоторые пациенты, самостоятельно не информируют, например, о возможной аллергии на латекс, так как считают такие симптомы как зуд от ношения резиновых перчаток или опухшие губы от разрыва воздушных шариков, несущественными[4]. Эти пациенты, если они не выявлены заранее, могут впоследствии реагировать на латекс во время операции. Простое выяснение у пациента информации, если у него какая-либо аллергия, может избавить от заблуждений в дальнейшем. Для анестезиолога важно попытаться идентифицировать симптомы аллергии и задавать соответствующие вопросы, например: «Вы когда-либо испытывали зуд кожи, глаз, горла или носа?» или «У Вас когда-либо были высыпание или набухание какой-либо части тела после контакта или употребления пищи или препаратов?»

Также полезно выяснять аллергические симптомы при воздействии специфических агентов, таких как антибиотики, латекс или средств дезинфекции. Пациенты, самостоятельно утверждающие, что у них есть «аллергия на анестезию», в большинстве случаев или перенесли тяжелый PONV или имели опыт долгого пребывании в стационаре и восстановления из-за эффектов предыдущего лечения, анестезии или послеоперационного обезболивания. Эти пациенты, очевидно, нуждаются в образовании и заверении в том, что у них нет симптомов аллергии.

Нет никаких доказательств, чтобы отказаться от использования препаратов, которым приписываются особые аллергические свойства и передаются из уст в уста в анестезиологической среде. Несколько лет назад в международной литературе проводились цветистые дебаты относительно риска реакций, связанных с миорелаксантом рокурониумом, [18, 19].Общий риск аллергических реакций во время анестезии очень низкий, даже для миорелаксантов в странах с более высокой распространенностью этих аллергий. В Норвегии например, когда миорелаксанты использовались в качестве части анестезиологической методики, была вычислена частота развития реакций на эти препараты, и составила1:5 200 препаратов для анестезии[20]. Все препараты и вещества могут потенциально вызвать анафилаксию во время анестезии, и реакции на них непредсказуемы. Акценты должны быть смещены от инкриминации аллергических свойств отдельным препаратам или группам лекарственных средства в пользу улучшения диагностики и лечения аллергических реакций.

Ключевые пункты лекции

• Анафилаксия во время анестезии – редкая, но труднодиагностируемая реакция.
• Анафилаксия должна подозреваться в случаях тяжелой упорной гипотензии, резистентной к обычному лечению с использованием эфедрина и нагрузкой жидкостью, если нет другой очевидной причины.
• Лечение первой линии при анафилаксии (ассоциированной с циркуляторными и/или респираторными симптомами) является болюсное внутривенное введение адреналина, начинающегося с дозы 0.01-0.05 мг (10-50 µg) и титруемое по эффекту.
• Триптаза сыворотки может помочь подтвердить анафилаксию, и образец крови должен быть взят между 30 минутами и 3 часами после реакции. Время забора проб на анализ должно быть отмечено относительно времени развития реакции. Значения должны всегда сравниваться с базовыми, полученными позднее, после того как реакция будет купирована.
• Пациенты должны быть обследованы в послеоперационном периоде, чтобы определить причину реакции. Такое исследование является очень специализированным и, в идеале, должно проводиться в сотрудничестве между анестезиологами и аллергологами.

  References

  1. Harrison NL. General anesthetics: mechanisms of action. In: Foundations of Anesthesia, 2nd edn. Hemmings HC, Hopkins PM (eds). Mosby Elsevier: Philadephia 2006, 287-94.

  2. Rodolf U, Antkowiak B. Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics. Nature Review Neuroscience 2004; 5: 709-20.

  3. Franks NP, Leib WR. Inhibitory synapses. Anaesthetics set their sites on ion channels. Nature 1997; 389: 334-5.

  4. Campagna JA, Miller KW, Forman SA. Mechanisms of action of inhaled anesthetics. New England Journal Medicine 2003; 348:2110-24.

  5. Jurd R, Arras M, Lambert S, et al. General anesthetic actions in vivo strongly attenuated by a point mutation in the GABAA receptor β3subunit. FASEB Journal 2002; 17: 250-2.

  6. Orser B, Pennefather BS, MacDonald JF. Multiple mechanisms of ketamine blockade at NMDA receptors. Anesthesiology 1997; 86: 903-17

  7. Perouansky M, Hemmings HC. Intravenous anesthetic agents. In: Foundations of Anesthesia, 2nd edn. Hemmings HC, Hopkins PM (eds). Mosby Elsevier: Philadephia 2006, 295-310.

  8. Smith I. Inhalational anaesthetic agents. In: Foundations of Anesthesia, 2nd edn. Hemmings HC, Hopkins PM (eds). Mosby Elsevier; Philadephia 2006, 311-21.

  9. Ghatge S, Lee J, Smith I. Sevofl urane: an ideal agent for adult daycase anesthesia? Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2003; 47: 917-31.

  10. Myles PS, Leslie K, Chan MT, Paech MJ, Forbes A, Peyton P. Avoidance of nitrous oxide for patients undergoing major surgery: arandomised controlled trial. Anesthesiology 2007; 107: 221-31.

  11. Leslie K, Myles PS, Chan MT, et al. Nitrous oxide and long term morbidity and mortality in the ENIGMA trial. Anesthesia and Analgesia 2010 [epub ahead of print].

  12. Myles PS, Leslie K, Chan MT, et al. Nitrous oxide and perioperative cardiac morbidity (ENIGMA-II) Trial: rationale and design. American Heart Journal 2009; 157: 488-94.

  13. Sanders RD, Franks NP, Maze M. Xenon: no stranger to anaesthesia. British Journal of Anaesthesia 2003; 91: 709-17.

  14. Sneyd JR, Rigby-Jones AE. New drugs and technologies, IV anaesthesia is on the move again. British Journal of Anaesthesia 2010; 105: 246-54.

  15. Siegel LC. Konstantatos A. PFO713 produced rapid induction of general anestehsia without injection pain in a phase I study. Anesthesiology 2009; A463.

  16. Cotton JF, Husain SS, Forman SA, et al. Methoxy-carbonyl etomidate: a novel rapidly metabolised ultra-short acting etomidate analogue that does not produce prolonged adrenocortical suppression. Anesthesiology 2009: 111: 240-9.

  17. Cotton JF, Forman SA, Laha JK, et al. Carboetomidate: A pyrrole analogue of etomidate designed not to suppress adrenocortical function. Anesthesiology 2010; 112: 637-44.

  18. Wiard RP, Feldman PL, Collins H, et al. CNS 7056: a novel ultra short acting benzodiazepine. Anesthesiology 2007; 107: 60-6.

  19. Perouansky M, Hemmings HC. Neurotoxicity of general anesthetics. Anesthesiology 2009; 111: 1365-71.

  20. Hansen TG, Flick R. Anesthetic effects on the developing brain: Insights from epidemiology.Anesthesiology 2009; 110: 1-3